□ 고려대학교 생명과학부 고영규 교수팀이 인슐린 신호전달을 조절하는 MG53이라는 새로운 단백질을 발견하였다. MG53 유전자가 제거된 생쥐의 골격근에서 인슐린 신호전달이 증폭되어 고지방식에 의한 인슐린 저항성이 사라짐을 관찰하였다.
o 고영규 교수의 주도 하에, △이재성 박사, △박준섭 박사과정생이 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 ‘신약타겟발굴검증사업'의 지원을 받아 수행되었으며, 연구결과는 과학저널인 ’네이쳐 커뮤니케인션스(Nature Communications)지에 발표되었다.
□ 연구팀은 이번 연구에서 MG53 단백질이 인슐린 신호전달과정의 핵심 단백질인 IRS-1를 분해시킨다는 것을 밝혀냈다.
o MG53 유전자가 제거된 생쥐의 골격근에서 IRS-1 단백질의 분해가 일어나지 않아 IRS-1 단백질 양이 증가되기 때문에 인슐린 신호전달이 증폭됨을 관찰하였다.
o 게다가 MG53 유전자가 제거된 생쥐에 고지방식을 먹여도 인슐린 저항성이 일어나지 않음을 보여줌으로써 향후 연구될 MG53 억제제가 제 2형 당뇨 치료제로 사용될 수 있음을 증명하였다.
□ 골격근과 심장근에서만 특이적으로 발현되는 MG53 단백질은 IRS-1을 억제하는 역할을 함으로써 골격근의 분화를 제어하는 것으로 알려져 왔다.
o 고영규 박사팀은 MG53이 단백질의 분해에 관여하는 RING 영역을 가지고 있기 때문에 IRS-1의 분해를 유도할 수 있을 것이라는 아이디어로부터 연구를 시작하였다.
o 이를 입증하기 위해 MG53의 RING 영역에 돌연변이를 일으킨 결과 MG53에 의한 IRS-1의 분해가 일어나지 않아 IRS-1 단백질 양이 증가하여 인슐린 신호전달이 증폭되었다.
□ 고영규 박사팀은 후속 연구로 MG53과 IRS-1의 결합을 깨는 신약 후보물질을 찾았는데, 근육세포에 이 후보물질을 처리하면 IRS-1 단백질양이 증가하여 인슐린에 의한 포도당유입이 증가함을 관찰하였다.
□ 현재 미래창조과학부의 연구지원으로 이 신약 후보물질을 제 2형 당뇨 치료제로 개발하고 있는 중이다.
그림 1. 8주된 MG53 야생생쥐(MG53
+/+
)과 MG53 적중생쥐(MG53
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)에 고지방식을 8주 동안 먹인 후 인슐린 저항성을 유도하였다. 고지방식 후 인슐린 저항성이 생기면 혈중 지방산과 인슐린 양이 급격하게 증가하고 포도당 주입 후 상당 시간동안 혈당량이 떨어지지 않는다. 각각의 생쥐를 12시간 굶긴 후 혈중 지방산과 인슐린 양을 측정하거나(왼쪽과 가운데 판넬), 포도당을 주입시킨 후 혈당량을 측정(오른쪽 판넬)하여 인슐린 저항성이 생기는 지를 조사하였다. MG53
+/+
생쥐의 경우 인슐린 저항성이 나타났으나 MG53
-/-
생쥐의 경우 인슐린 저항성이 전혀 생기지 않았다. 이 데이터는 MG53 단백질발현을 억제시키면 인슐린 저항성을 치료할 수 있음을 보여주고 있다.
그림 2. MG53은 인슐린저항성을 치료하기 위한 타겟 단백질이다. 근육분화동안 MG53 단백질은 IGF, IGF 수용체, 인슐린 수용체 기질(IRS-1), PI3K, Akt의 신호전달 경로를 따라서 MyoD를 포함하는 전사인자를 활성화시킨다. 활성화된 MyoD 전사인자는 MG53의 전사를 촉진시킨다. 근육분화가 완성되면 세포막에서 축적된 MG53 단백질은 IRS-1과 상호작용하여 IRS-1의 유비퀴티네이션과 분해를 촉진시켜서 인슐린과 IGF 신호전달을 약화시킨다. 따라서 MG53 유전자가 제거된 생쥐의 골격근에서 IRS-1의 양이 증가하기 때문에 인슐린과 IGF 신호전달이 증폭되어 인슐린 저항성이 유발되지 않는다. 이러한 기전에 착안하여 MG53과 IRS-1의 상호작용을 깨는 물질을 찾아 인슐린 저항성을 치료하는 약제를 개발하는 과제를 현재 수행하고 있
